ナノエンジニアリングされた多機能細胞外小胞は、RANKL に結合し、Treg/Th17 細胞のバランスを再調整することで、骨粗鬆症における骨損失を軽減します。 (2023)

化学工学ジャーナル

467巻

2023 年 7 月 1 日

、143391

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概要

制御性 T 細胞 (Treg) とヘルパー T 細胞 (Th17) の間のバランスは、骨粗鬆症における骨量減少において重要な役割を果たします。大量のサイトカインRANKLが分泌されるTh17細胞の過剰活性化は、破骨細胞の表現型を促進します。 Treg/Th17 細胞の免疫恒常性の回復により、骨損失が抑制される可能性があります。しかし、設計された戦略はまだ存在しません。今回我々は、細胞外小胞(SrBGN+Mφ-EV)を生成する免疫調節性生物活性ガラスナノ粒子操作骨髄由来マクロファージ(BMDM)を報告する。この細胞外小胞は、Treg/Th17バランスを調節し、骨粗鬆症における骨量減少を抑制する可能性がある。 SrBGN+Mφ-EV は、SrBGN の免疫調節活性イオンと M2 型 BMDM の抗炎症因子の両方を含み、良好な生体適合性を備えています。試験管内で。 SrBGN+Mφ-EVは、Treg細胞の分化を促進し、Th17細胞の分化を阻害することにより、Treg/Th17バランスを調節した試験管内で。さらに重要なことに、RANKLに対する強い親和性を持つSrBGN + Mφ-EVの表面には、より多くのRANKが濃縮されており、RANKL-RANK相互作用の競合阻害剤として作用し、破骨細胞の活性化を阻害した。ライブ実験では、SrBGN + Mφ-EV は優れた生体適合性を示し、骨粗鬆症マウスの免疫環境を改善して骨量減少を抑制しました。この研究は、骨粗鬆症における免疫恒常性の再確立における生体活性ガラスとその人工細胞外小胞の制御戦略に新たなアイデアを提供するとともに、骨吸収障害の治療法にも新たなアイデアを提供する可能性がある。

序章

エストロゲン欠乏によって引き起こされる骨粗鬆症疾患では、Treg/Th17 バランスが崩れます [1]、[2]。 Treg 細胞は、破骨細胞の発達と、骨と造血の恒常性における機能に不可欠な役割を果たしています [3]。 Treg は単球の破骨細胞への分化をブロックするだけでなく、Th17 細胞も炎症誘発性の骨量減少において Treg によって阻害されます [4]、[5]。特に、Th17 細胞は RANKL を分泌して破骨細胞形成を誘導し、慢性炎症を引き起こす可能性があります [1]。骨粗鬆症治療の現段階では、ビスホスホネートやデノスマブなど、ほとんどの FDA 承認薬が破骨細胞の活性を標的としています。ただし、これらの治療法の一部には、非定型大腿骨骨折の可能性などの限界があります[6]、[7]。したがって、新しい標的に対する効果的で生物学的に安全な治療アプローチを見つけることは、新たな試みとなる可能性があります。

細胞間コミュニケーションの新しい形式である細胞外小胞 (EV) は、直径 50 ~ 2000 nm で、親に由来する反応種を含んでいます [8]。 EV の利点は、優れたターゲティング、低い免疫拒絶、高い循環安定性、および受容体細胞の挙動の調節における多機能性です。組織の修復と再生のために、いくつかの研究と応用が行われています[9]、[10]。細胞の起源と活性化条件によって EV の構成が決まります。現在までに、ほとんどの細胞タイプが特定の EV を放出することが示されています [11]、[12]、[13]。間葉系幹細胞由来のEVがナチュラルキラー細胞(NK)、樹状細胞(DC)に対して顕著な免疫調節効果を有するという証拠が増えている。単球/マクロファージ、T細胞、およびB細胞[14]。異なる刺激環境下では、間葉系幹細胞由来の EV は、活性化された CD4+ T 細胞の Th17 細胞への分化を阻害し、炎症誘発性 IL-17 を下方制御し、Treg の分化を促進します [15]、[16]。同様に、マクロファージ由来のEV(Mφ)も免疫調節機能を持っています。それは主に 2 つの表現型、つまり古典的に活性化された M1 と交互に活性化された M2 から構成されます [17]。その表現型の極性により、炎症と組織修復のバランスに動的効果をもたらします。さらに、Mφから分泌されるEVの機能と特性はMφの分極によって影響を受け、異なる表現型を持つMφ-EVはさまざまな生理学的および病理学的条件下で異なる生物学的プロセスに関与します[18]。したがって、特異的に刺激されたMφ EVは、Treg/Th17細胞のバランスを調節することによって骨粗鬆症を治療すると期待されている。

生体活性ガラスは、骨、歯、皮膚の修復に優れた生体活性材料です [19]、[20]。生体活性ガラスが細胞に作用したり、体内に埋め込まれた初期段階では、材料中に多数の生体活性イオンが放出されるため、軽度の炎症環境が提示されます[20]、[21]。注入時間の経過とともに、生体活性ガラスから放出される活性イオンは、注入環境を炎症促進状態から抗炎症状態に徐々に変化させます。これまでの研究では、生物活性ガラスがマクロファージの生存率と分極に用量依存的に影響を与えることが示されています。低濃度では M1 から M2 表現型への移行を促進し、高濃度ではマクロファージの M1 表現型を延長します [22]。生物活性ガラスナノ粒子 (SrBGN) への Sr 元素の組み込み、Sr の添加により、生物活性ガラスに免疫調節特性が与えられ、有効用量でマクロファージに対する炎症効果が軽減され、M2 マクロファージの割合が増加します [23]。さらに、Sr の添加は SrBGN の骨形成活性を高め、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路と NFATc シグナル伝達経路を活性化することにより間葉系幹細胞の骨形成分化を促進し、NF-κB シグナル伝達経路を阻害することにより破骨細胞の活性を阻害します [24] 、[23]。

この研究では、軽度の炎症状態での組織修復機能を期待して、ストロンチウムをドープした生物活性ガラスナノ粒子(SrBGN)を骨髄由来マクロファージと共培養して、マクロファージの表現型を適度に調節しました。これに基づいて、培養上清から SrBGN + Mφ-EV を単離し、Mφ-EV を対照として使用して、その免疫調節能力と、骨形成分化の促進および破骨細胞分化の阻害能力を調査しました。 SrBGN+Mφ-EV 内の包有物を分析して、特定の SrBGN 負荷成分を予測しました。最後に、卵巣摘出マウス骨粗鬆症モデルにおける SrBGN + Mφ-EV の生物学的機能と生物学的安全性を調査しました。我々は、SrBGN + Mφ-EV が Treg/Th17 バランスを調節することによって体の炎症環境を改善できるのではないかという仮説を立てました。 Treg 細胞の割合を増やし、Th17 細胞の割合を減らすと、骨形成分化が促進され、破骨細胞の分化が阻害され、それによって骨粗鬆症による骨損失が改善されます。

セクションの抜粋

SrBGN の調製と特性評価

ゾルゲル法とテンプレート法を組み合わせて SrBGN を合成しました。走査型電子顕微鏡写真(図1A)で明らかなように、SrBGN粒子は単分散かつ均一であり、粒径分布は約550nm(図1B)であった。 XRDおよびFTIRパターンは、SrBGNが非晶質構造であることを示しています(図1Cおよび1D)。元素分析画像より、SrBGNは主にCa、Si、P、Srの4元素で構成されており、Srの質量比率は約8%であることがわかります(図S1)。生理活性物質を調べるには

議論

骨粗鬆症は、免疫調節に関連する全身性の骨疾患であり、骨ミネラル量の減少、骨微細構造の破壊、骨脆弱性の増加、および骨折の発生率が高いことを特徴としています[28]。従来の通念では、骨粗鬆症の発生は内分泌および代謝因子の障害、特にエストロゲン欠乏に関連していると考えられています。したがって、骨粗鬆症の予防または治療に使用されている現在の治療法のほとんどは、骨粗鬆症を抑制する抗吸収剤に焦点を当てています。

結論

この研究では、SrBGN を使用して骨髄由来マクロファージの表現型を適度に調節し、SrBGN+Mφ-EV を取得しました。 SrBGN+Mφ-EVは、Treg/Th17のバランスを調節することでTreg細胞の割合を増加させ、Th17細胞の割合を減少させ、それにより骨形成分化を促進し、破骨細胞の形成を阻害した。 SrBGN + Mφ-EV にはより多くの抗炎症因子が負荷されており、膜表面にはより多くの RANK が豊富であることがわかりました。

競合関係の宣言

著者らは、この論文で報告されている研究に影響を与えた可能性がある既知の競合する経済的利益や個人的関係を持っていないことを宣言します。

謝辞

この研究は、中国国家重点研究開発プログラム (2017YFC1105000、2018YFC1106300)、中国国家自然科学財団 (32000933、32171311、U1501245、51672088)、GDST-NWO 科学産業協力プログラム化学 (2018A050501006) によって支援されました。 )、省中国教育学部 - 111 プロジェクト (B13039)。についてありがとうございましたhttp://www.home-for-researchers.com 画像の作成

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    Last Updated: 30/06/2023

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